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Cuando se introdujo inicialmente la penicilina, ¿fue eficaz contra todos los grampositivos?

Cuando se introdujo inicialmente la penicilina, ¿fue eficaz contra todos los grampositivos?



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Estoy tratando de investigar la historia de la resistencia. ¿Qué tan buena era la penicilina cuando apareció por primera vez? ¿Hubo algunos gram positivos que no pudo obtener?


No, no habría sido eficaz contra todo.

Por ejemplo, bacterias con suficiente producción de β-lactamasa habrían sido resistentes. Esta enzima también es muy antigua, habiendo desarrollado una mil millones hace años que. Por lo tanto, aunque no conozco ninguna especie que fuera resistente en su conjunto, individual existía bacteria resistente antes de la adopción clínica de la penicilina. Esto se demostró en el Experimento Lederberg, que mostró que existían bacterias resistentes en una colonia. antes de contacto con penicilina, en lugar de aparecer como una mutación después.

Qué es Sin embargo, está claro que la eficacia de la penicilina se ha ido degradando. Cuando esté disponible inicialmente para uso antibacteriano general, la penicilina fue increíblemente efectiva contra estafilococos y estreptococos, dos causas muy prolíficas de infecciones. No duró mucho: ya en 1946, aparecieron informes de Staphylococcus aureus resistente a la penicilina en todo el mundo, y ahora la mayoría de las cepas de la bacteria se han vuelto resistentes. En la década de 1960 se había convertido en el flagelo conocido como MSRA.

Cuando se introdujo la penicilina en 1944, más del 94% de los aislados de Staphylococcus aureus eran susceptibles; en 1950 la mitad eran resistentes. En 1960, muchos hospitales tuvieron brotes de S. aureus multirresistente virulento.

- Livermore, David M. "Resistencia a antibióticos en estafilococos". Revista internacional de agentes antimicrobianos 16 (2000): 3-10.


Cuando se introdujo inicialmente la penicilina, ¿fue eficaz contra todos los grampositivos? - Historia

Resistencia bacteriana a los antibióticos (página 1)

En los últimos 60 años, los antibióticos han sido fundamentales en la lucha contra las enfermedades infecciosas causadas por bacterias y otros microbios. La quimioterapia antimicrobiana ha sido una de las principales causas del espectacular aumento de la esperanza de vida media en el siglo XX. Sin embargo, los microbios causantes de enfermedades que se han vuelto resistentes a la terapia con antibióticos son un problema de salud pública cada vez mayor. Infecciones de heridas, gonorrea, tuberculosis, neumonía, septicemia e infecciones de oído infantiles son solo algunas de las enfermedades que se han vuelto difíciles de tratar con antibióticos. Una parte del problema es que las bacterias y otros microbios que causan infecciones son notablemente resistentes y han desarrollado varias formas de resistir a los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos. Otra parte del problema se debe al uso cada vez mayor y al uso indebido de los antibióticos existentes en la medicina humana y veterinaria y en la agricultura.

En 1998, en los Estados Unidos, se surtieron 80 millones de recetas de antibióticos para uso humano. Esto equivale a 12.500 toneladas en un año. Los usos animales y agrícolas de los antibióticos se agregan al uso humano. Las prácticas agrícolas representan más del 60% del uso de antibióticos en los EE. UU., Por lo que esto agrega 18,000 toneladas adicionales por año a la carga de antibióticos en el medio ambiente.

Hoy en día, alrededor del 70 por ciento de las bacterias que causan infecciones en los hospitales son resistentes al menos a uno de los medicamentos más utilizados para el tratamiento. Algunos organismos son resistentes a todos los antibióticos aprobados y solo pueden tratarse con fármacos experimentales y potencialmente tóxicos. También se ha documentado un aumento alarmante de la resistencia de las bacterias que causan infecciones adquiridas en la comunidad, especialmente en los estafilococos y neumococos (Steotococos neumonia), que son causas prevalentes de enfermedad y mortalidad. En un estudio reciente, se demostró que el 25% de los casos de neumonía bacteriana eran resistentes a la penicilina y un 25% adicional de los casos eran resistentes a más de un antibiótico.

El desarrollo microbiano de la resistencia, así como los incentivos económicos, ha dado como resultado la investigación y el desarrollo en la búsqueda de nuevos antibióticos con el fin de mantener un grupo de fármacos eficaces en todo momento. Si bien el desarrollo de cepas resistentes es inevitable, la forma relajada en la que administramos y usamos los antibióticos ha exacerbado enormemente el proceso.

A menos que se detecten problemas de resistencia a los antibióticos a medida que surgen y se tomen acciones inmediatas para contenerlos, la sociedad podría enfrentarse a enfermedades previamente tratables que se han vuelto nuevamente intratables, como en los días previos al desarrollo de los antibióticos.

Historia de antibióticos y aparición de resistencia a los antibióticos.

El primer antibiótico, la penicilina, fue descubierto en 1929 por Sir Alexander Fleming, quien observó la inhibición de estafilococos en una placa de agar contaminada por un Penicillium molde. Fleming estaba buscando posibles compuestos antibacterianos. Se dio cuenta de que un parche del moho Penicillium notatum había crecido en un plato que contenía la bacteria Estafilococo y que alrededor del molde había una zona donde no Estafilococo podría crecer. Después de más investigación, pudo demostrar que el caldo de cultivo del moho impedía el crecimiento del Estafilococo incluso cuando se diluye hasta 800 veces. Llamó al principio activo penicilina, pero no pudo aislarlo.


En el centro de la placa hay una colonia de Penicillium notatum, un moho que produce penicilina. Después de la aparición de la colonia de mohos, la placa se superpuso con un cultivo bacteriano de Micrococcus luteus que forma un "césped" amarillo de crecimiento. Una zona de inhibición del crecimiento bacteriano rodea la colonia de hongos donde la penicilina se ha difundido en el medio. http://helios.bto.ed.ac.uk/bto/microbes/penicill.htm#Top

Varios años después, en 1939, Ernst Chain y Howard Florey desarrollaron una forma de aislar la penicilina y la usaron para tratar infecciones bacterianas durante la Segunda Guerra Mundial. El nuevo fármaco entró en uso clínico en 1946 y tuvo un gran impacto en la salud pública. Por estos descubrimientos, Fleming, Chain y Florey recibieron el premio Nobel en 1945. Su descubrimiento y desarrollo revolucionaron la medicina moderna y allanaron el camino para el desarrollo de muchos más antibióticos naturales.

Mientras Fleming trabajaba en la penicilina, Gerhard Domagk, un médico alemán, anunció el descubrimiento de una molécula sintética con propiedades antibacterianas. Llamó al compuesto Prontosil, y se convirtió en el primero de una larga serie de antibióticos sintéticos llamados sulfonamidas o sulfonamidas. Prontosil se introdujo para uso clínico en la década de 1930 y se utilizó para combatir infecciones del tracto urinario, neumonía y otras afecciones. Si bien las sulfonamidas en muchos casos no son tan efectivas como los antibióticos naturales, ahora se usan ampliamente para el tratamiento de muchas afecciones. Gerhard Domagk recibió el premio Nobel en 1939 por su descubrimiento de Prontosil.

En 1946, la penicilina estuvo disponible para el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente las causadas por estafilococos y estreptococos. Inicialmente, el antibiótico fue eficaz contra todo tipo de infecciones causadas por estas dos bacterias Gram positivas. La penicilina tenía una capacidad increíble para matar estos patógenos bacterianos sin dañar al huésped que los albergaba. Es importante señalar que una fracción significativa de todas las infecciones humanas son causadas por estas dos bacterias (es decir, faringitis estreptocócica, neumonía, escarlatina, septicemia, infecciones de la piel, infecciones de heridas, etc.).

A finales de la década de 1940 y principios de la de 1950, se introdujeron nuevos antibióticos, como la estreptomicina, el cloranfenicol y la tetraciclina, y la era de la quimioterapia con antibióticos llegó a su plenitud. Estos antibióticos fueron eficaces contra la gama completa de patógenos bacterianos, incluidas las bacterias Gram positivas y Gram negativas, los parásitos intracelulares y el bacilo de la tuberculosis. Los agentes antimicrobianos sintéticos, como las "sulfonamidas" (sulfonamidas) y los antituberculosos, como el ácido paraminosalicílico (PAS) y la isoniazida (INH), también se generalizaron.


PRINCIPIOS

El 6 de agosto de 1881, Alexander Fleming nació de Hugh Fleming y Grace Stirling Morton en Lochfield Farm, Escocia. Educado inicialmente en Escocia, Fleming finalmente se mudó a Londres con tres hermanos y una hermana, y completó su educación juvenil en el Politécnico de Regent Street. No ingresó a la escuela de medicina inmediatamente después, sino que trabajó en una oficina de envíos durante cuatro años. Cuando su tío John murió, legó partes iguales de su patrimonio a sus hermanos, sobrinas y sobrinos, y Fleming pudo usar su parte para seguir una educación médica. En 1906, se graduó con distinción de la Escuela de Medicina St Mary & # x02019s de la Universidad de Londres.


Bacterias Gram Positivas vs Gram Negativas y la Lucha contra las IAAS

En las descripciones formales de los poderes de lucha contra los gérmenes de los productos antibacterianos y biocidas, los términos "Gram positivos" y "Gram negativos" se utilizan como una forma de clasificar las bacterias. Si bien se estima que hay más de 10,000 especies de bacterias, se pueden clasificar en algunas categorías útiles.

Una de esas categorías tiene que ver con la estructura de la membrana celular. Todas las bacterias conocidas encajan en una de dos categorías de estructura de la membrana celular: Gram positivas o Gram-negativos. Pero ¿qué significa eso?

Primero veamos de dónde viene "Gram". En este caso, Gram, con una G mayúscula, se refiere al bacteriólogo danés Hans Christian Gram. En 1884, Gram ideó una prueba para identificar si una bacteria tenía o no un peptidoglicano (una capa en forma de malla de azúcares y aminoácidos) pared. En su prueba, se introdujo un tinte a la bacteria. Si la bacteria tenía una pared celular espesa de peptidoglicano, absorbía el tinte y se volvía púrpura, se probó positivo para peptidoglicano. Si no se puso morado, probó negativo para el peptidoglicano, es decir, su capa de peptidoglicano era delgada. Cuando se adoptó este método, las categorías resultantes se denominaron "Gram positivas" y "Gram negativas". Este método de "tinción de Gram" es todavía un procedimiento estándar ampliamente utilizado en microbiología.

Ahora podemos ver algunas de las diferencias más importantes entre las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas en la lucha contra las IAAS. La razón por la cual las declaraciones de salud pública de la EPA y, como resultado, los productos, aclaran que las pruebas incluyen bacterias Gram positivas y Gram negativas es que tienen diferentes niveles de resistencia a los productos de limpieza, diferentes reacciones a las superficies secas y otras distinciones importantes.

Gramo-positivo Las bacterias, aquellas especies con capas externas de peptidoglicano, son más fáciles de matar: su capa gruesa de peptidoglicano absorbe fácilmente antibióticos y productos de limpieza. Por el contrario, sus primos de muchas membranas resisten esta intrusión con su estructura de múltiples capas. Por lo tanto, las técnicas de prevención de infecciones deben garantizar que puedan romper la capa gruesa de peptidoglicano de las bacterias Gram-positivas, pero también atravesar las muchas capas de las bacterias Gram-negativas.

Por muy fina que sea su capa de peptidoglicano, Las bacterias gramnegativas están protegidas de ciertos ataques físicos. porque no absorben materiales extraños que lo rodean (incluido el tinte púrpura de Gram). Imagínese una nave espacial con una serie de esclusas de aire. Cualquier intruso tendría que atravesar estas esclusas antes de entrar en la nave. Tal es el caso de las bacterias gramnegativas. Su membrana adicional les permite controlar lo que llega a la esclusa de aire interior, lo que les permite secuestrar o incluso eliminar las amenazas en ese espacio entre las membranas (espacio periplásmico) antes de que llegue a la propia célula.

Como resultado, las bacterias Gram-negativas no son destruidas por ciertos detergentes que matan fácilmente a las bacterias Gram-positivas. Si bien es gruesa, la membrana de las bacterias Gram-positivas absorbe materiales extraños (tinte de Gram), incluso aquellos que resultan tóxicos para su interior. Esto los hace más fáciles de destruir con ciertos detergentes. Como resultado, solo ciertos limpiadores están aprobados para su uso para eliminar bacterias, porque deben matar ambos Bacterias Gram positivas y Gram negativas.

Las bacterias gramnegativas no pueden sobrevivir tanto tiempo como las bacterias grampositivas en superficies secas (mientras que ambos sobreviven un tiempo sorprendentemente largo). Esto hace que ciertas especies sean más peligrosas entre limpiezas de rutina, ya que pueden sobrevivir e incluso multiplicarse en superficies secas. Sin embargo, el largo tiempo de supervivencia de muchos patógenos significa que los hospitales deben utilizar tecnologías novedosas para erradicar las bacterias entre las limpiezas de rutina.

Finalmente, las bacterias Gram-negativas son intrínsecamente más resistentes a los antibióticos. - no absorben la toxina en su interior. Su capacidad para resistir los antibióticos tradicionales los hace más peligrosos en entornos hospitalarios, donde los pacientes son más débiles y las bacterias más fuertes. Se han desarrollado antibióticos nuevos y muy costosos para combatir estas especies resistentes, pero quedan algunas superbacterias (MDRO) que nada puede matar. Las defensas naturales de las bacterias gramnegativas no solo mantienen fuera a estos antibióticos, sino que algunas incluso tienen una resistencia adquirida a los antibióticos que llegan a sus cuerpos celulares internos.

Las bacterias grampositivas y gramnegativas existen en todas partes, pero representan una amenaza única para los pacientes hospitalizados con sistemas inmunológicos débiles. Las bacterias grampositivas causan problemas tremendos y son el foco de muchos esfuerzos de erradicación, pero mientras tanto, las bacterias gramnegativas han estado desarrollando una resistencia peligrosa y, por lo tanto, están clasificadas por los CDC como una amenaza más grave. Por esta razón, la necesidad de nuevas tecnologías que maten las bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas, es fundamental para que los hospitales sean más seguros para todos.

Nota del editor: esta publicación se publicó originalmente en agosto de 2015 y se ha actualizado para que sea más actual, precisa y completa.


Mecanismo de acción

El anillo de 4 miembros de los antibióticos beta-lactámicos da a estos compuestos una forma tridimensional que imita el extremo del péptido D-Ala-D-Ala que sirve como sustrato natural para la actividad transpeptidasa durante la síntesis de la pared celular (Figura 1). Como se ilustra en la Figura 2, la unión estrecha de estos fármacos al sitio activo de la transpeptidasa inhibe la síntesis de la pared celular, lo que da como resultado una pared celular debilitada que es susceptible de lisis durante los períodos de crecimiento celular. Una de las principales fuerzas impulsoras de la lisis celular es el alta presión osmótica interna presente en las bacterias, que es causado por la presencia de una alta concentración de proteínas y otras moléculas que las bacterias en crecimiento necesitan para sobrevivir.

Figura 2. Mecanismo de acción de los antibióticos betalactámicos. Cima: En ausencia de fármaco, las enzimas transpeptidasas (también conocidas como proteínas de unión a penicilina PBP) en la pared celular catalizan los enlaces cruzados entre las cadenas de glucanos adyacentes, lo que implica la eliminación de un residuo de D-alanina terminal de uno de los precursores de peptidoglucano (resaltado por el óvalo roto). Las glicosiltransferasas (GT), que existen como subunidades separadas o estrechamente asociadas con transpeptidasas (por ejemplo, como es el caso de PBP-2) crean enlaces covalentes entre moléculas de azúcar adyacentes NAM y NAG. El resultado neto de los enlaces covalentes entre el péptido y las cadenas de azúcar crea una pared celular rígida que protege a la célula bacteriana de las fuerzas osmóticas que de otro modo resultarían en la ruptura celular. Fondo: Los antibióticos betalactámicos, que incluyen penicilinas (Pen), cefalosporinas (Ceph), monobactamas (Mono) y carbapenémicos (Carba) tienen una semejanza estructural con el sustrato natural D-Ala-D-Ala para la transpeptidasa y ejercen sus efectos inhibidores en la síntesis de la pared celular por Unión al sitio activo de la transpeptidasa (PBP). NAG: N-acetilglucosamina NAM: ácido N-acetilmurámico. Estructura de PBP adaptada de Mcstrother (Wikipedia Commons).

Los glucopéptidos son una clase "diferente" de inhibidores de la síntesis de la pared celular

Los glicopéptidos también interfieren con la síntesis de la pared celular, pero se diferencian de los betalactámicos (ver Glycopeptide Pharm) en que:


Sífilis

Exámenes y pruebas de campo oscuro para detectar T. pallidum directamente del exudado o tejido de la lesión son los métodos definitivos para diagnosticar la sífilis temprana (395). Aunque no T. pallidum Las pruebas de detección están disponibles comercialmente, algunos laboratorios ofrecen pruebas de PCR validadas y desarrolladas localmente para la detección de T. pallidum ADN. Un diagnóstico presuntivo de sífilis requiere el uso de dos pruebas: una prueba no treponémica (es decir, Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas [VDRL] o Rapid Plasma Reagin [RPR]) y una prueba treponémica (es decir, pruebas fluorescentes de absorción de anticuerpos treponémicos [FTA-ABS]), los T. pallidum ensayo de aglutinación pasiva de partículas [TP-PA], varios inmunoensayos enzimáticos [EIA], inmunoensayos de quimioluminiscencia, inmunotransferencias o ensayos treponémicos rápidos). Aunque muchas pruebas basadas en treponémicos están disponibles comercialmente, solo unas pocas están aprobadas para su uso en los Estados Unidos. El uso de un solo tipo de prueba serológica es insuficiente para el diagnóstico y puede dar como resultado resultados falsos negativos en personas sometidas a la prueba durante la sífilis primaria y resultados falsos positivos en personas sin sífilis. Los resultados falsos positivos de las pruebas no treponémicas pueden asociarse con diversas afecciones médicas y factores no relacionados con la sífilis, incluidas otras infecciones (p. Ej., VIH), afecciones autoinmunes, inmunizaciones, embarazo, uso de drogas inyectables y vejez (395,396). Por lo tanto, las personas con una prueba no treponémica reactiva siempre deben recibir una prueba treponémica para confirmar el diagnóstico de sífilis.

Los títulos de anticuerpos de prueba no treponémicos pueden correlacionarse con la actividad de la enfermedad y se utilizan para seguir la respuesta al tratamiento. Los resultados deben informarse cuantitativamente. Se considera necesario un cambio de cuatro veces en el título, equivalente a un cambio de dos diluciones (p. Ej., De 1:16 a 1: 4 o de 1: 8 a 1:32) para demostrar una diferencia clínicamente significativa entre dos resultados de prueba no treponémicos obtenidos. utilizando la misma prueba serológica. Las pruebas serológicas secuenciales en pacientes individuales deben realizarse utilizando el mismo método de prueba (VDRL o RPR), preferiblemente por el mismo laboratorio. El VDRL y el RPR son ensayos igualmente válidos, pero los resultados cuantitativos de las dos pruebas no se pueden comparar directamente porque los títulos de RPR con frecuencia son ligeramente más altos que los títulos de VDRL. Los títulos de las pruebas no treponémicas generalmente disminuyen después del tratamiento y pueden volverse no reactivos con el tiempo; sin embargo, en algunas personas, los anticuerpos no treponémicos pueden persistir durante un largo período de tiempo, una respuesta conocida como la & ldquoserofast reacción. & Rdquo La mayoría de los pacientes que tienen pruebas treponémicas reactivas tendrán reactividad pruebas por el resto de sus vidas, independientemente del tratamiento o la actividad de la enfermedad. Sin embargo, el 15% & ndash25% de los pacientes tratados durante la etapa primaria vuelven a ser serológicamente no reactivos después de 2 & ndash3 años (397). Los títulos de anticuerpos treponémicos no predicen la respuesta al tratamiento y, por lo tanto, no deben usarse para este propósito.

Algunos laboratorios clínicos están examinando muestras mediante pruebas treponémicas, generalmente mediante EIA o inmunoensayos de quimioluminiscencia (398,399). Este algoritmo de detección inversa para las pruebas de sífilis puede identificar a las personas tratadas previamente por sífilis, aquellas con sífilis no tratada o tratada de manera incompleta, y personas con resultados falsos positivos que pueden ocurrir con una baja probabilidad de infección. Las personas con una prueba de detección treponémica positiva deben tener una prueba no treponémica estándar con un título realizado de forma refleja por el laboratorio para guiar las decisiones de manejo del paciente. Si la prueba no treponémica es negativa, el laboratorio debe realizar una prueba treponémica diferente (preferiblemente una basada en antígenos diferentes a la prueba original) para confirmar los resultados de la prueba inicial. Si una segunda prueba treponémica es positiva, las personas con antecedentes de tratamiento previo no requerirán tratamiento adicional a menos que los antecedentes sexuales sugieran probabilidad de reexposición. En este caso, se recomienda repetir la prueba no treponémica en 2 & ndash4 semanas para evaluar la infección temprana. A las personas sin antecedentes de tratamiento para la sífilis se les debe ofrecer tratamiento. A menos que los antecedentes o los resultados de un examen físico sugieran una infección reciente, las personas que no hayan recibido tratamiento previo deben recibir tratamiento para la sífilis latente tardía. Si la segunda prueba treponémica es negativa y el riesgo epidemiológico y la probabilidad clínica de sífilis son bajos, no está indicada una evaluación o tratamiento adicionales. Dos estudios demuestran que los valores de índices cuantitativos altos de las pruebas treponémicas de EIA / CIA se correlacionan con la positividad de TPPA; sin embargo, el rango de valores de densidad óptica varía entre los diferentes inmunoensayos treponémicos, y la importancia clínica de estos hallazgos justifica una mayor investigación (400,401).

Para la mayoría de las personas con infección por VIH, las pruebas serológicas son precisas y fiables para diagnosticar la sífilis y seguir la respuesta del paciente al tratamiento. Sin embargo, los resultados de las pruebas serológicas no treponémicas atípicas (es decir, títulos inusualmente altos, inusualmente bajos o fluctuantes) pueden ocurrir independientemente del estado de infección por VIH. Cuando las pruebas serológicas no se corresponden con hallazgos clínicos sugestivos de sífilis temprana, se recomienda un tratamiento presuntivo para personas con factores de riesgo de sífilis y se debe considerar el uso de otras pruebas (p. Ej., Biopsia y PCR).

Se justifican más pruebas para las personas con signos clínicos de neurosífilis (p. Ej., Disfunción del nervio craneal, anomalías auditivas u oftálmicas, meningitis, accidente cerebrovascular, estado mental alterado agudo o crónico y pérdida del sentido de la vibración). Las pruebas de laboratorio son útiles para respaldar el diagnóstico de neurosífilis; sin embargo, no se puede usar una prueba única para diagnosticar la neurosífilis en todos los casos. El diagnóstico de neurosífilis depende de una combinación de pruebas de líquido cefalorraquídeo (LCR) (recuento de células o proteína en LCR y un LCR-VDRL reactivo) en presencia de resultados de pruebas serológicas reactivas y signos y síntomas neurológicos. Las anomalías de laboratorio del LCR son comunes en personas con sífilis temprana y son de importancia desconocida en ausencia de signos o síntomas neurológicos (402). CSF-VDRL es muy específico pero insensible. En una persona con signos o síntomas neurológicos, un CSF-VDRL reactivo (en ausencia de contaminación sanguínea) se considera diagnóstico de neurosífilis. Cuando CSF-VDRL es negativo a pesar de la presencia de signos clínicos de neurosífilis, resultados de pruebas serológicas reactivas y recuento anormal de células y / o proteínas del LCR, se debe considerar la neurosífilis. En este caso, se puede justificar una evaluación adicional utilizando pruebas FTA-ABS en LCR. La prueba CSF FTA-ABS es menos específica para la neurosífilis que la CSF-VDRL, pero es muy sensible. La neurosífilis es muy poco probable con una prueba de LCR FTA-ABS negativa, especialmente entre personas con signos y síntomas neurológicos inespecíficos (403).

Entre las personas con infección por VIH, el recuento de leucocitos en LCR suele estar elevado (& gt5 recuento de glóbulos blancos [WBC] / mm 3). El uso de un valor de corte más alto (& gt20 WBC / mm 3) podría mejorar la especificidad del diagnóstico de neurosífilis (404).

Tratamiento

La penicilina G, administrada por vía parenteral, es el fármaco preferido para tratar a personas en todas las etapas de la sífilis. La preparación utilizada (es decir, benzatínica, procaína acuosa o cristalina acuosa), la dosis y la duración del tratamiento dependen del estadio y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El tratamiento de la sífilis latente tardía y la sífilis terciaria requiere una duración más prolongada de la terapia, porque, en teoría, los organismos podrían dividirse más lentamente (no se ha evaluado la validez de esta justificación). Se requiere una mayor duración del tratamiento para las personas con sífilis latente de duración desconocida para garantizar que aquellos que no contrajeron la sífilis durante el año anterior reciban un tratamiento adecuado.

La selección de la preparación de penicilina adecuada es importante, porque T. pallidum puede residir en sitios secuestrados (p. ej., el SNC y el humor acuoso) a los que algunas formas de penicilina tienen poco acceso. Las combinaciones de penicilina benzatínica, penicilina procaína y penicilina oral no se consideran apropiadas para el tratamiento de la sífilis. Los informes han indicado que los médicos han recetado inadvertidamente una combinación de penicilina benzatínica-procaína (Bicillin C-R) en lugar del producto estándar de penicilina benzatínica (Bicillin L-A) ampliamente utilizado en los Estados Unidos. Los médicos, farmacéuticos y agentes de compras deben conocer los nombres similares de estos dos productos para evitar el uso de agentes de terapia combinada inapropiados para tratar la sífilis (405).

La eficacia de la penicilina para el tratamiento de la sífilis estaba bien establecida a través de la experiencia clínica incluso antes de que se reconociera el valor de los ensayos clínicos controlados aleatorios. Por lo tanto, casi todas las recomendaciones para el tratamiento de la sífilis se basan no solo en ensayos clínicos y estudios observacionales, sino en muchas décadas de experiencia clínica.

Consideraciones Especiales

El embarazo

La penicilina G parenteral es la única terapia con eficacia documentada para la sífilis durante el embarazo. Las mujeres embarazadas con sífilis en cualquier etapa que notifiquen alergia a la penicilina deben ser insensibilizadas y tratadas con penicilina (consulte Manejo de personas que tienen antecedentes de alergia a la penicilina).

Reacción de Jarisch-Herxheimer

La reacción de Jarisch-Herxheimer es una reacción febril aguda acompañada frecuentemente de dolor de cabeza, mialgia, fiebre y otros síntomas que pueden ocurrir dentro de las primeras 24 horas después del inicio de cualquier tratamiento para la sífilis. Se debe informar a los pacientes sobre esta posible reacción adversa y cómo manejarla si ocurre. La reacción de Jarisch-Herxheimer ocurre con mayor frecuencia entre personas que tienen sífilis temprana, presumiblemente porque la carga bacteriana es mayor durante estas etapas. Se pueden usar antipiréticos para controlar los síntomas, pero no se ha demostrado que prevengan esta reacción. La reacción de Jarisch-Herxheimer puede inducir un parto prematuro o causar sufrimiento fetal en mujeres embarazadas, pero esto no debería prevenir ni retrasar la terapia (consulte Sífilis durante el embarazo).

Manejo de parejas sexuales

Transmisión sexual de T. pallidum se cree que ocurre solo cuando hay lesiones sifilíticas mucocutáneas. Estas manifestaciones son infrecuentes después del primer año de infección. Las personas expuestas sexualmente a una persona que tiene sífilis primaria, secundaria o latente temprana deben ser evaluadas clínica y serológicamente y tratadas de acuerdo con las siguientes recomendaciones:

  • Las personas que han tenido contacto sexual con una persona que recibe un diagnóstico de sífilis primaria, secundaria o latente temprana dentro de los 90 días anteriores al diagnóstico deben recibir tratamiento presuntivo para la sífilis temprana, incluso si los resultados de las pruebas serológicas son negativos.
  • Las personas que han tenido contacto sexual con una persona que recibe un diagnóstico de sífilis primaria, secundaria o latente temprana & gt 90 días antes del diagnóstico deben ser tratadas presuntamente para sífilis temprana si los resultados de las pruebas serológicas no están disponibles de inmediato y la oportunidad de seguimiento es incierto. Si las pruebas serológicas son negativas, no se necesita tratamiento. Si las pruebas serológicas son positivas, el tratamiento debe basarse en la evaluación clínica y serológica y el estadio de la sífilis.
  • En algunas áreas o poblaciones con altas tasas de sífilis, los departamentos de salud recomiendan la notificación y el tratamiento presuntivo de las parejas sexuales de las personas con sífilis latente tardía que tienen títulos altos de pruebas serológicas no treponémicas (es decir, & gt1: 32), porque los títulos altos pueden ser indicativos de sífilis. Estos socios deben tratarse como si el caso índice tuviera sífilis temprana.
  • Las parejas sexuales a largo plazo de personas que tienen sífilis latente tardía deben ser evaluadas clínica y serológicamente para sífilis y tratadas sobre la base de los hallazgos de la evaluación y rsquos.
  • Las siguientes parejas sexuales de personas con sífilis se consideran en riesgo de infección y deben ser notificadas de manera confidencial sobre la exposición y la necesidad de evaluación: parejas que han tenido contacto sexual dentro de 1) 3 meses más la duración de los síntomas para las personas que reciben un diagnóstico de sífilis primaria, 2) 6 meses más la duración de los síntomas para las personas con sífilis secundaria y 3) 1 año para las personas con sífilis latente temprana.

Sífilis primaria y secundaria

Tratamiento

La penicilina G parenteral se ha utilizado eficazmente para lograr la resolución clínica (es decir, la curación de las lesiones y la prevención de la transmisión sexual) y para prevenir las secuelas tardías. Sin embargo, no se han realizado ensayos comparativos para guiar la selección de un régimen óptimo de penicilina. Hay muchos menos datos disponibles para los regímenes sin penicilina.

Régimen recomendado para adultos *

* Las recomendaciones para el tratamiento de la sífilis en personas con infección por VIH y mujeres embarazadas se analizan en otra parte de este informe (consulte Sífilis entre personas con infección por VIH y sífilis durante el embarazo).

Los datos disponibles demuestran que el uso de dosis adicionales de penicilina G benzatínica, amoxicilina u otros antibióticos no mejora la eficacia cuando se usa para tratar la sífilis primaria y secundaria, independientemente del estado del VIH (406,407).

Régimen recomendado para bebés y niños
  • Benzatínico penicilina G 50.000 unidades / kg IM, hasta la dosis para adultos de 2,4 millones de unidades en una sola dosis

Lactantes y niños mayores & gt1 mes que recibe un diagnóstico de sífilis debe tener los registros médicos maternos y de nacimiento revisados ​​para evaluar si tienen sífilis congénita o adquirida (ver Sífilis congénita). Los bebés y los niños de más de 1 mes de edad con sífilis primaria y secundaria deben ser tratados por un especialista en enfermedades infecciosas pediátricas y deben ser evaluados por abuso sexual (p. Ej., Mediante consulta con los servicios de protección infantil) (consulte Agresión o abuso sexual de niños).

Otras consideraciones de manejo

Todas las personas que tienen sífilis primaria y secundaria deben someterse a la prueba de la infección por VIH. En áreas geográficas en las que la prevalencia del VIH es alta, las personas que tienen sífilis primaria o secundaria deben volver a realizarse la prueba del VIH agudo en 3 meses si el primer resultado de la prueba del VIH fue negativo.

Las personas que tienen sífilis y síntomas o signos que sugieren una enfermedad neurológica (p. Ej., Disfunción de los pares craneales, meningitis, accidente cerebrovascular y pérdida auditiva) o enfermedad oftálmica (p. Ej., Uveítis, iritis, neurorretinitis y neuritis óptica) deben someterse a una evaluación que incluya análisis del LCR , examen oftalmológico con lámpara de hendidura ocular y examen otológico. El tratamiento debe guiarse por los resultados de esta evaluación.

Invasión de LCR por T. pallidum acompañada de anomalías de laboratorio del LCR es común entre los adultos que tienen sífilis primaria o secundaria (402). En ausencia de hallazgos neurológicos clínicos, no hay evidencia que apoye la variación del régimen de tratamiento recomendado para la sífilis primaria y secundaria. La neurosífilis sintomática se desarrolla sólo en un número limitado de personas después del tratamiento con los regímenes de penicilina recomendados para la sífilis primaria y secundaria. Por lo tanto, a menos que existan signos o síntomas clínicos de afectación neurológica u oftálmica, no se recomienda el análisis de rutina del LCR para las personas que tienen sífilis primaria o secundaria.

Hacer un seguimiento

La evaluación clínica y serológica debe realizarse a los 6 y 12 meses después del tratamiento. Una evaluación más frecuente puede ser prudente si el seguimiento es incierto o si la repetición de la infección es una preocupación. La respuesta serológica (es decir, el título) debe compararse con el título en el momento del tratamiento. However, assessing serologic response to treatment can be difficult, and definitive criteria for cure or failure have not been well established. In addition, nontreponemal test titers might decline more slowly for persons previously treated for syphilis (408,409).

Persons who have signs or symptoms that persist or recur and those with at least a fourfold increase in nontreponemal test titer persisting for >2 weeks likely experienced treatment failure or were re-infected. These persons should be retreated and reevaluated for HIV infection. Because treatment failure usually cannot be reliably distinguished from reinfection with T. pallidum, a CSF analysis also should be performed treatment should be guided by CSF findings.

Failure of nontreponemal test titers to decline fourfold within 6&ndash12 months after therapy for primary or secondary syphilis might be indicative of treatment failure. However, clinical trial data have demonstrated that 15%&ndash20% of persons with primary and secondary syphilis treated with the recommended therapy will not achieve the fourfold decline in nontreponemal titer used to define response at 1 year after treatment (406,409). Serologic response to treatment appears to be associated with several factors, including the person&rsquos stage of syphilis (earlier stages are more likely to decline fourfold and become negative) and initial nontreponemal antibody titers (lower titers are less likely to decline fourfold than higher titers) (409). Optimal management of persons who have less than a fourfold decline in titers after treatment of syphilis is unclear. At a minimum, these persons should receive additional clinical and serologic follow-up and be evaluated for HIV infection. If additional follow-up cannot be ensured, retreatment is recommended. Because treatment failure might be the result of unrecognized CNS infection, CSF examination can be considered in such situations.

For retreatment, weekly injections of benzathine penicillin G 2.4 million units IM for 3 weeks is recommended, unless CSF examination indicates that neurosyphilis is present (see Neurosyphilis). Serologic titers might not decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy (410). In these circumstances, although the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear, it is not generally recommended.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Data to support use of alternatives to penicillin in the treatment of primary and secondary syphilis are limited. However, several therapies might be effective in nonpregnant, penicillin-allergic persons who have primary or secondary syphilis. Regimens of doxycycline 100 mg orally twice daily for 14 days (411,412) and tetracycline (500 mg four times daily for 14 days) have been used for many years. Compliance is likely to be better with doxycycline than tetracycline, because tetracycline can cause gastrointestinal side effects and requires more frequent dosing. Although limited clinical studies, along with biologic and pharmacologic evidence, suggest that ceftriaxone (1&ndash2 g daily either IM or IV for 10&ndash14 days) is effective for treating primary and secondary syphilis, the optimal dose and duration of ceftriaxone therapy have not been defined (413). Azithromycin as a single 2-g oral dose has been effective for treating primary and secondary syphilis in some populations (414-416). Sin embargo, T. pallidum chromosomal mutations associated with azithromycin and other macrolide resistance and treatment failures have been documented in multiple geographical areas in the United States (417-419). Accordingly, azithromycin should not be used as first-line treatment for syphilis and should be used with caution only when treatment with penicillin or doxycycline is not feasible. Azithromycin should not be used in MSM, persons with HIV, or pregnant women. Careful clinical and serologic follow-up of persons receiving any alternative therapies is essential.

Persons with a penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with benzathine penicillin. Skin testing for penicillin allergy might be useful in some circumstances in which the reagents and expertise are available to perform the test adequately (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Pregnancy

Pregnant women with primary or secondary syphilis who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have primary or secondary syphilis should be treated as those without HIV infection. For more information on treatment and management, see Syphilis in Persons with HIV infection.

Latent Syphilis

Latent syphilis is defined as syphilis characterized by seroreactivity without other evidence of primary, secondary, or tertiary disease. Persons who have latent syphilis and who acquired syphilis during the preceding year are classified as having early latent syphilis, a subset of latent syphilis. Persons can receive a diagnosis of early latent syphilis if, during the year preceding the diagnosis, they had 1) a documented seroconversion or a sustained (>2 week) fourfold or greater increase in nontreponemal test titers 2) unequivocal symptoms of primary or secondary syphilis or 3) a sex partner documented to have primary, secondary, or early latent syphilis. In addition, for persons with reactive nontreponemal and treponemal tests whose only possible exposure occurred during the previous 12 months, early latent syphilis can be assumed. In the absence of these conditions, an asymptomatic person should be considered to have latent syphilis. Nontreponemal serologic titers usually are higher early in the course of syphilis infection. However, early latent syphilis cannot be reliably diagnosed solely on the basis of nontreponemal titers. All persons with latent syphilis should have careful examination of all accessible mucosal surfaces (i.e., the oral cavity, perianal area, perineum and vagina in women, and underneath the foreskin in uncircumcised men) to evaluate for mucosal lesions.

Treatment

Because latent syphilis is not transmitted sexually, the objective of treating persons in this stage of disease is to prevent complications and transmission from a pregnant woman to her fetus. Although clinical experience supports the effectiveness of penicillin in achieving this goal, limited evidence is available to guide choice of specific regimens or duration.

Recommended Regimens for Adults*
Early Latent Syphilis

Available data demonstrate that additional doses of benzathine penicillin G, amoxicillin, or other antibiotics in early latent syphilis do not enhance efficacy, regardless of HIV infection (406,407)

Late Latent Syphilis or Latent Syphilis of Unknown Duration
  • Benzathine penicillin G 7.2 million units total, administered as 3 doses of 2.4 million units IM each at 1-week intervals

*Recommendations for treating syphilis in persons with HIV infection and pregnant women are discussed elsewhere in this report (see Syphilis in Persons with HIV infection and Syphilis During Pregnancy).

Recommended Regimens for Infants and Children
Early Latent Syphilis
  • Benzathine penicillin G 50,000 units/kg IM, up to the adult dose of 2.4 million units in a single dose
Late Latent Syphilis
  • Benzathine penicillin G 50,000 units/kg IM, up to the adult dose of 2.4 million units, administered as 3 doses at 1-week intervals (total 150,000 units/kg up to the adult total dose of 7.2 million units)

Infants and children aged &ge1 month diagnosed with latent syphilis should be managed by a pediatric infectious-disease specialist and receive a CSF examination. In addition, birth and maternal medical records should be reviewed to assess whether these infants and children have congenital or acquired syphilis. For those with congenital syphilis, treatment should be undertaken as described in the congenital syphilis section in this document. Those with acquired latent syphilis should be evaluated for sexual abuse (e.g., through consultation with child protection services) (see Sexual Assault or Abuse of Children). These regimens are for penicillin nonallergic children who have acquired syphilis and who have normal CSF examination results.

Other Management Considerations

All persons who have latent syphilis should be tested for HIV infection. Persons who receive a diagnosis of latent syphilis and have neurologic signs and symptoms (e.g., cognitive dysfunction, motor or sensory deficits, ophthalmic or auditory symptoms, cranial nerve palsies, and symptoms or signs of meningitis or stroke) should be evaluated for neurosyphilis (see Neurosyphilis).

If a person misses a dose of penicillin in a course of weekly therapy for latent syphilis, the appropriate course of action is unclear. Clinical experience suggests that an interval of 10&ndash14 days between doses of benzathine penicillin for latent syphilis might be acceptable before restarting the sequence of injections (i.e., if dose 1 is given on day 0, dose 2 is administered between days 10 and 14). Pharmacologic considerations suggest that an interval of 7&ndash9 days between doses, if feasible, might be more optimal (420-422). Missed doses are not acceptable for pregnant women receiving therapy for latent syphilis (423). Pregnant women who miss any dose of therapy must repeat the full course of therapy.

Follow-Up

Quantitative nontreponemal serologic tests should be repeated at 6, 12, and 24 months. A CSF examination should be performed if 1) a sustained (>2 weeks) fourfold increase or greater in titer is observed, 2) an initially high titer (&ge1:32) fails to decline at least fourfold within 12&ndash24 months of therapy, or 3) signs or symptoms attributable to syphilis develop. In such circumstances, patients with CSF abnormalities should be treated for neurosyphilis. If the CSF examination is negative, retreatment for latent syphilis should be administered. Serologic titers might fail to decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy, especially if the initial nontreponemal titer is low (<1:8) in these circumstances, the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear but is generally not recommended. Serologic and clinical monitoring should be offered along with a reevaluation for HIV infection.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

The effectiveness of alternatives to penicillin in the treatment of latent syphilis has not been well documented. Nonpregnant patients allergic to penicillin who have clearly defined early latent syphilis should respond to antibiotics recommended as alternatives to penicillin for the treatment of primary and secondary syphilis (see Primary and Secondary Syphilis, Treatment). The only acceptable alternatives for the treatment of latent syphilis are doxycycline (100 mg orally twice daily) or tetracycline (500 mg orally four times daily), each for 28 days. The efficacy of these alternative regimens in persons with HIV infection has not been well studied. These therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up, especially in persons with HIV infection. On the basis of biologic plausibility and pharmacologic properties, ceftriaxone might be effective for treating latent syphilis. However, the optimal dose and duration of ceftriaxone therapy have not been defined treatment decisions should be discussed in consultation with a specialist. Persons with a penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with benzathine penicillin. Skin testing for penicillin allergy might be useful in some circumstances in which the reagents and expertise are available to perform the test adequately (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Pregnancy

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection with latent syphilis should be treated as persons who do not have HIV infection. For more information on treatment and management of latent syphilis, see Syphilis in Persons with HIV Infection.

Tertiary Syphilis

Tertiary syphilis refers to gummas and cardiovascular syphilis but not to neurosyphilis. Guidelines for all forms of neurosyphilis (e.g., early or late neurosyphilis) are discussed elsewhere in these recommendations (see Neurosyphilis). Persons who are not allergic to penicillin and have no evidence of neurosyphilis should be treated with the following regimen.

Recommended Regimen
Tertiary Syphilis with Normal CSF Examination
  • Benzathine penicillin G 7.2 million units total, administered as 3 doses of 2.4 million units IM each at 1-week intervals

Other Management Considerations

All persons who have tertiary syphilis should be tested for HIV infection and should receive a CSF examination before therapy is initiated. Persons with CSF abnormalities should be treated with a neurosyphilis regimen. Some providers treat all persons who have cardiovascular syphilis with a neurosyphilis regimen. These persons should be managed in consultation with an infectious-disease specialist. Limited information is available concerning clinical response and follow-up of persons who have tertiary syphilis.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Providers should ask patients about known allergies to penicillin. Any person allergic to penicillin should be treated in consultation with an infectious-disease specialist.

Pregnancy

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy and Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have tertiary syphilis should be treated as described for persons without HIV infection. For more information on the management of tertiary syphilis in persons with HIV infection, see Syphilis in Persons with HIV Infection.

Neurosyphilis

Treatment

CNS involvement can occur during any stage of syphilis, and CSF laboratory abnormalities are common in persons with early syphilis, even in the absence of clinical neurologic findings. No evidence exists to support variation from recommended treatment for syphilis at any stage for persons without clinical neurologic findings, with the exception of tertiary syphilis. If clinical evidence of neurologic involvement is observed (e.g., cognitive dysfunction, motor or sensory deficits, ophthalmic or auditory symptoms, cranial nerve palsies, and symptoms or signs of meningitis or stroke), a CSF examination should be performed.

Syphilitic uveitis or other ocular manifestations (e.g., neuroretinitis and optic neuritis) can be associated with neurosyphilis. A CSF examination should be performed in all instances of ocular syphilis, even in the absence of clinical neurologic findings. Ocular syphilis should be managed in collaboration with an ophthalmologist and according to the treatment and other recommendations for neurosyphilis, even if a CSF examination is normal. In instances of ocular syphilis and abnormal CSF test results, follow-up CSF examinations should be performed to assess treatment response.

Recommended Regimen
Neurosyphilis and Ocular Syphilis
  • Aqueous crystalline penicillin G 18&ndash24 million units per day, administered as 3&ndash4 million units IV every 4 hours or continuous infusion, for 10&ndash14 days

If compliance with therapy can be ensured, the following alternative regimen might be considered.

Alternative Regimen
  • Procaine penicillin G 2.4 million units IM once daily
    PLUS
  • Probenecid 500 mg orally four times a day, both for 10&ndash14 days

The durations of the recommended and alternative regimens for neurosyphilis are shorter than the duration of the regimen used for latent syphilis. Therefore, benzathine penicillin, 2.4 million units IM once per week for up to 3 weeks, can be considered after completion of these neurosyphilis treatment regimens to provide a comparable total duration of therapy.

Other Management Considerations

The following are other considerations in the management of persons who have neurosyphilis:

  • All persons who have neurosyphilis should be tested for HIV.
  • Although systemic steroids are used frequently as adjunctive therapy for otologic syphilis, such drugs have not been proven to be beneficial.

Follow-Up

If CSF pleocytosis was present initially, a CSF examination should be repeated every 6 months until the cell count is normal. Follow-up CSF examinations also can be used to evaluate changes in the CSF-VDRL or CSF protein after therapy however, changes in these two parameters occur more slowly than cell counts, and persistent abnormalities might be less important (424,425). Leukocyte count is a sensitive measure of the effectiveness of therapy. If the cell count has not decreased after 6 months, or if the CSF cell count or protein is not normal after 2 years, retreatment should be considered. Limited data suggest that in immunocompetent persons and persons with HIV infection on highly active antiretroviral therapy, normalization of the serum RPR titer predicts normalization of CSF parameters following neurosyphilis treatment (425).

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Limited data suggest that ceftriaxone 2 g daily either IM or IV for 10&ndash14 days can be used as an alternative treatment for persons with neurosyphilis (426,427). Cross-sensitivity between ceftriaxone and penicillin can occur, but the risk for penicillin cross-reactivity between third-generation cephalosporins is negligible (428-431) (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). If concern exists regarding the safety of ceftriaxone for a patient with neurosyphilis, skin testing should be performed (if available) to confirm penicillin allergy and, if necessary, penicillin desensitization in consultation with a specialist is recommended. Other regimens have not been adequately evaluated for treatment of neurosyphilis.

Pregnancy

Pregnant women who are allergic to penicillin should be desensitized and treated with penicillin. For more information, see Syphilis During Pregnancy.

HIV Infection

Persons with HIV infection who have neurosyphilis should be treated as described for persons without HIV infection. For more information on neurosyphilis, see Syphilis in Persons with HIV infection.

Persons with HIV Infection

Diagnostic Considerations

Interpretation of treponemal and nontreponemal serologic tests for persons with HIV infection is the same as for the HIV-uninfected patient. Although rare, unusual serologic responses have been observed among persons with HIV infection who have syphilis although most reports have involved post-treatment serologic titers that were higher than expected (high serofast) or fluctuated, false-negative serologic test results and delayed appearance of seroreactivity have also been reported (432).

When clinical findings are suggestive of syphilis but serologic tests are nonreactive or their interpretation is unclear, alternative tests (e.g., biopsy of a lesion, darkfield examination, and PCR of lesion material) might be useful for diagnosis. Neurosyphilis should be considered in the differential diagnosis of neurologic signs and symptoms in persons with HIV infection.

Treatment

Persons with HIV infection who have early syphilis might be at increased risk for neurologic complications (433) and might have higher rates of serologic treatment failure with recommended regimens. The magnitude of these risks is not defined precisely, but is likely small. Although long-term (>1 year) comparative data are lacking, no treatment regimens for syphilis have been demonstrated to be more effective in preventing neurosyphilis in persons with HIV infection than the syphilis regimens recommended for persons without HIV infection (406). Careful follow-up after therapy is essential. The use of antiretroviral therapy as per current guidelines might improve clinical outcomes in persons with HIV infection and syphilis (425,434,435).

Primary and Secondary Syphilis among Persons with HIV Infection

Recommended Regimen

Available data demonstrate that additional doses of benzathine penicillin G, amoxicillin, or other antibiotics in primary and secondary syphilis do not result in enhanced efficacy (406,407).

Other Management Considerations

Most persons with HIV infection respond appropriately to the recommended benzathine penicillin treatment regimen for primary and secondary syphilis. CSF abnormalities (e.g., mononuclear pleocytosis and elevated protein levels) are common in persons with HIV infection, even in those without syphilis. The clinical and prognostic significance of such CSF laboratory abnormalities in persons with primary and secondary syphilis who lack neurologic symptoms is unknown. Certain studies have demonstrated that among persons with HIV infection and syphilis, CSF abnormalities are associated with a CD4 count of &le350 cells/mL and/or an RPR titer of &ge1:32 (404,436,437) however, CSF examination has not been associated with improved clinical outcomes in the absence of neurologic signs and symptoms. All persons with HIV infection and syphilis should have a careful neurologic exam (425,434,435).

Follow-Up

Persons with HIV infection and primary or secondary syphilis should be evaluated clinically and serologically for treatment failure at 3, 6, 9, 12, and 24 months after therapy those who meet the criteria for treatment failure (i.e., signs or symptoms that persist or recur or persons who have a sustained [>2 weeks] fourfold increase or greater in titer) should be managed in the same manner as HIV-negative patients (i.e., a CSF examination and retreatment guided by CSF findings). In addition, CSF examination and retreatment can be considered for persons whose nontreponemal test titers do not decrease fourfold within 12&ndash24 months of therapy. If CSF examination is normal, treatment with benzathine penicillin G administered as 2.4 million units IM each at weekly intervals for 3 weeks is recommended. Serologic titers might not decline despite a negative CSF examination and a repeated course of therapy (410). In these circumstances, the need for additional therapy or repeated CSF examinations is unclear, but is not generally recommended. Serologic and clinical monitoring should be provided.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Persons with HIV infection who are penicillin-allergic and have primary or secondary syphilis should be managed according to the recommendations for penicillin-allergic, HIV-negative persons. Persons with penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with penicillin (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). The use of alternatives to penicillin has not been well studied in persons with HIV infection azithromycin is not recommended in persons with HIV infection and primary and secondary syphilis. Alternative therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up.

Latent Syphilis among Persons with HIV Infection

Recommended Regimen for Early Latent Syphilis
Recommended Regimen for Late Latent Syphilis

Other Management Considerations

All persons with HIV infection and syphilis should undergo a careful neurologic examination those with neurologic symptoms or signs should undergo immediate CSF examination. In the absence of neurologic symptoms, CSF examination has not been associated with improved clinical outcomes and therefore is not recommended.

Follow-Up

Patients should be evaluated clinically and serologically at 6, 12, 18, and 24 months after therapy. If, at any time, clinical symptoms develop or a sustained (>2 weeks) fourfold or greater rise in nontreponemal titers occurs, a CSF examination should be performed and treatment administered accordingly. If the nontreponemal titer does not decline fourfold after 24 months, CSF examination can be considered and treatment administered accordingly, although initial low titers (<1:8) might not decline. Even after retreatment, serologic titers might fail to decline. In these circumstances, the need for repeated CSF examination or additional therapy is unclear but is generally not recommended. Serologic and clinical monitoring should be provided.

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

The efficacy of alternative nonpenicillin regimens in persons with HIV infection has not been well studied, and these therapies should be used only in conjunction with close serologic and clinical follow-up. Patients with penicillin allergy whose compliance with therapy or follow-up cannot be ensured should be desensitized and treated with penicillin (see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy).

Neurosyphilis among Persons with HIV Infection

All persons with HIV infection and syphilis should receive a careful neurologic examination. Persons with HIV infection and neurosyphilis should be treated according to the recommendations for HIV-negative persons with neurosyphilis (See Neurosyphilis).

Follow-Up

Persons with HIV infection and neurosyphilis should be managed according to the recommendations for HIV-negative persons with neurosyphilis (see Neurosyphilis). Limited data suggest that changes in CSF parameters might occur more slowly in persons with HIV infection, especially those with more advanced immunosuppression (424,434).

Management of Sex Partners

Special Considerations

Penicillin Allergy

Persons with HIV infection who are penicillin-allergic and have neurosyphilis should be managed according to the recommendations for penicillin-allergic, HIV-negative patients with neurosyphilis (See Neurosyphilis). Several small observational studies conducted in persons with HIV infection with neurosyphilis suggest that ceftriaxone 1&ndash2 g IV daily for 10&ndash14 days might be effective as an alternate agent (438-440). The possibility of cross-sensitivity between ceftriaxone and penicillin exists, but the risk of penicillin cross-reactivity between third- generation cephalosporins is negligible (428-431)(see Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy). If concern exists regarding the safety of ceftriaxone for a person with HIV infection and neurosyphilis, skin testing should be performed (if available) to confirm penicillin allergy and, if necessary, penicillin desensitization in consultation with a specialist is recommended. Other regimens have not been adequately evaluated for treatment of neurosyphilis.


FORTUNATE CHOICES

Fleming did not intend to begin a career in research. While serving as a private in the London Scottish Regiment of the Territorial Army, he became a recognised marksman. Wishing to keep Fleming in St Mary’s to join its rifle club, the club’s captain convinced him to pursue a career in research rather than in surgery, as the latter choice would require him to leave the school. The captain introduced him to Sir Almroth Wright, a keen club member and a pioneer in immunology and vaccine research, who agreed to take Fleming under his wing. It was with this research group that Fleming stayed throughout his entire career.

When World War I broke out, Fleming served in the Army Medical Corps as a captain. During this time, he observed the death of many of his fellow soldiers, not always from wounds inflicted in battle, but from the ensuing infection that could not be controlled. The primary means to combat infection was antiseptics, which frequently did more harm than good. In an article he wrote during this time, Fleming discussed the presence of anaerobic bacteria in deep wounds, which proliferated despite antiseptics. Initially, his research was not accepted, but Fleming continued undaunted and in 1922, he discovered lysozyme, an enzyme with weak antibacterial properties. History tells us that, while infected with a cold, Fleming transferred some of his nasopharyngeal mucus onto a Petri dish. Not known for fastidious laboratory organisation, he placed the dish among the clutter at his desk and left it there, forgotten, for two weeks. In that time, numerous colonies of bacteria grew and proliferated. However, the area where the mucus had been inoculated remained clear. Upon further investigation, Fleming discovered the presence of a substance in the mucus that inhibited bacterial growth and he named it lysozyme. He also discovered lysozyme in tears, saliva, skin, hair and fingernails. He was soon able to isolate larger amounts of lysozyme from egg white, but in subsequent experiments found that this enzyme was effective against only a small number of non-harmful bacteria. Nevertheless, this would lay the groundwork for Fleming’s next great discovery.


G. M. R. has served in the speakers' bureau of and attended advisory board meetings organized by Janssen-Cilag. M. S. D. has received speaker honoraria from Bayer, Novartis, Pfizer and Wyeth, participated as a clinical investigator and as a data reviewer in a number of studies involving antibiotics mentioned in this article, and participated in advisory board meetings for Bayer, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer and Wyeth. R. S. K. has no relevant conflicts of interest to report. A. Q. and R. K. F. are full-time employees of Johnson & Johnson. J. M. L. is a full-time employee of Janssen-Cilag EMEA, a subsidiary of Johnson & Johnson. A. Q., R. K. F. and J. M. L. hold stock and options with Johnson & Johnson. E. L. is a full-time employee of Janssen Pharmaceutica, a subsidiary of Johnson & Johnson. I. M. is a full-time employee of Quotient Bioresearch, which was a paid consultant in regards to the conduct of this study Quotient Bioresearch also conducts research for other pharmaceutical companies. I. M. holds stocks and options in Quotient Bioresearch Ltd.

Editorial support for the development of this manuscript was provided by Philip Matthews, PhD, of PAREXEL MMS.


Glycopeptides

  • glycopeptides are produced in fermentation by various micro-organisms
  • prevent bacterial cell wall synthesis ( different mechanism to penicillin)
  • structure: glycosylated .. cyclic or polycyclic .. nonribosomal peptides
  • most include amino acids differing from the normal 20 in proteins, perhaps connected by bonds other than peptide or disulfide bonds
  • used against Gram-positive microorganisms
  • toxicity of early isolates ("Mississippi mud" - contained impurities) slowed down early development
  • the related compound avoparcin (animal "growth promoter" produced by Cyanamid) has stimulated development of resistance (not in USA, banned in Europe in 1997, recently dropped in Australia)
  • Vancomycin-resistant enterococci (VRE) emerged in the mid-1980s
  • Vancomycin-resistant Staphylococci emerged in the mid-1990s
  • Vancomycin and related compounds were considered as drugs of last resort for treating MRSA

Penicillin and Macrolides

Penicillin and Macrolides – The ANTIBIOTICS
Penicillin and Macrolides, each having different properties belong to the same group of medicine called ANTIBIOTICs. Antibiotics refer to the chemical substance secreted or produced by various species of micro-organisms which are capable of inhibiting or killing the bacteria. Antibiotics have enabled the effective treatment of infections including life threatening diseases ranging from respiratory diseases to sexually transmitted diseases (Rang et al.,2007). An antibiotic acts by either limiting or stopping the growth of bacteria. It accomplishes this by probably interfering with the cell wall of the bacteria while having minimal effect on the normal body cells. Classifying bacteria into classes helps in identifying the bacterial species and hence they are classified as gram positive bacteria and gram negative bacteria based upon their staining techniques. Penicillin is the oldest and the best known antibiotic. Basically, it is an antibiotic compound derived from the moulds Penicillium notatum and Penicillin chrysogenum and is active in opposition to gram positive bacteria and few gram negative bacteria. Penicillin turns out to have two rings fused together one being the β-lactam ring and the other Thiazolidine ring (Ref figure 1) ( β-Lactam Antibiotics: Penicillins). |

Figure 1: General Structure of Penicillin |

All Penicillins have the same fundamental structure, only the group R varies. Penicillin is generally classified as bio-synthetic and semi-synthetic. Bio-synthetic refers to the naturally occurring penicillin. These are the very first agents in the family of penicillin introduced for clinical use. They include Penicillin G, Penicillin V and Benzyl Penicillin. These prove to be effective against Gram positive bacteria like meningococcus and also prove useful in patients with oral-cavity infection. Certain chemical alterations in the structure of naturally occurring penicillin results in formation of semi-synthetic penicillins. For example, penicillin V is made by replacing the -CH2C6H5 group in natural penicillin G with -CH2OC6H5 group. The semi-synthetic class consists of Penicillinase-resistant penicillin and Aminopenicillins. The Penicillinase-resistant penicillin includes Cloxacillin, dicloxacillin, methicilin and Nagcillin while the Aminopenicillins consists of Ampicillin, Amoxocillin and Bacampicillin. Penicillinase-Resistant Penicillin provides a narrower antibacterial spectrum of activity than the natural ones. Aminopenicillins are known to be active against the gram negative bacteria like E. Coli and are used to treat mild infections like sinusitis and bronchitis. The further classified Extended Spectrum Penicillin provides additional action against the gram negative bacteria (Chain, 1945). Macrolides which are also anti bacterial antibiotics are often used in patients appearing sensitive to penicillin. These are bacteriostatic and work by inhibiting the synthesis of vital proteins in bacteria. The Macrolides were isolated from Streptomyces bacteria, and got their name because they have a macrocyclic lactone chemical structure, also called the macrolide ring. The macrolide molecules are made up of large-ring lactones to which one or more deoxy sugar(s) is attached. Also they can be 14/15/16 membered (refer table 1). Erythromycin is the best known medicine in this group. Newer members of the group, azithromycin and clarithyromycin, are particularly useful for their high level of lung penetration. Clarithromycin has been widely used to treat Helicobacter pylori infections, the cause of stomach ulcers (Chain, 1945). Table 1: Classification of Macrolides depending upon the size of their rings 14- membered ring | 15-membered ring | 16 membered ring |

Erthyomycin | Azithromycin | Josamycin |
Roxithromycin | | Spiramycin |
Clarithromycin | | Micomycin |
Dirthromycin | | |